Terapias avanzadas Enfermedad Inflamatoria Intestinal: De la inmunopatogénesis a la práctica clínica

A. Inhibidores de las quinasas JAK (JAKi)

Actúan impidiendo la transducción de señales y la transcripción nuclear de múltiples citoquinas inflamatorias. La familia comprende JAK1, JAK2, JAK3 y TYK2:

• Tofacitinib: Actúa como un pan-JAK (inhibe todas las formas) y fue aprobado en 2018 para colitis ulcerativa.

• Upadacitinib: Inhibidor preferencial de JAK1, con aprobación para colitis ulcerativa y reconocido como el único inhibidor de JAK aprobado a nivel mundial para enfermedad de Crohn.

• Filgotinib: Inhibidor preferencial de JAK1, aprobado exclusivamente en Europa para colitis ulcerativa.

Ventajas clínicas:

• Presentan una acción rápida y potente, posicionándose eficazmente en el rescate de la colitis ulcerativa aguda severa (en particular tofacitinib y upadacitinib; filgotinib no ha evidenciado esta misma rapidez).

• Son eficaces tanto en pacientes vírgenes a biológicos (naïve) como en aquellos refractarios a tratamientos previos como anti-TNF o vedolizumab.

• Tienen efecto en manifestaciones articulares (artritis) y upadacitinib cuenta con aprobación para dermatitis atópica.

B. Moduladores del receptor S1P (Esfingosina-1-Fosfato)

• Mecanismo: Antagonizan el receptor S1P ubicado en los ganglios linfáticos, reteniendo los linfocitos e impidiendo su paso a la circulación periférica y al tejido intestinal.

• Fármacos disponibles: Ozanimod y Etrasimod (aprobado a finales de 2023), indicados en colitis ulcerativa y en estudio para enfermedad de Crohn.

• Posicionamiento: Están orientados a la colitis ulcerativa moderada más que a la severa, ya que su inicio de acción es más lento, no permiten optimización de dosis y no resultan tan útiles en segunda línea tras falla biológica previa. Representan una estrategia atractiva para esquemas de terapias combinadas.

Grandes biológicos: Inhibición selectiva de la IL-23 (Anti-p19)

La interleucina-23 está sobreexpresada en la mucosa intestinal inflamada y cuenta con sustento genético directo en la patogenia de la EII.

• Evolución frente a terapias previas: Mientras que ustekinumab bloquea la subunidad compartida p40 (inhibiendo simultáneamente IL-12 e IL-23), los nuevos biológicos bloquean selectivamente la subunidad p19, actuando de forma exclusiva sobre la IL-23.

• Fármacos e indicaciones:

  • Enfermedad de Crohn: Risankizumab es el primer anti-p19 aprobado formalmente, con otros en desarrollo como guselkumab, mirikizumab y brazikumab^[8].

  • Colitis ulcerativa: Mirikizumab fue aprobado a finales de 2023, mostrando alta eficacia y seguridad.

• Eficacia comparativa: En enfermedad de Crohn, los anti-IL-23 han demostrado ser probablemente más eficaces y notablemente más seguros que los anti-TNF, superando la eficacia de ustekinumab y rescatando a pacientes con fallo terapéutico previo a anti-TNF o a ustekinumab.